La innovación que revoluciona el modo de tratar el cáncer de pulmón

El cáncer de pulmón ocupa el primer puesto a nivel mundial en términos de mayor incidencia entre los distintos tipos de cáncer y es, además, el que más vidas se cobra: casi la cuarta parte de todas las personas que mueren por cáncer en el mundo lo hacen por uno de pulmón.

Hasta el 2005, la supervivencia estimada desde el momento del diagnóstico para los pacientes con cáncer de pulmón metastásico, es decir aquel que se ha extendido a otros sitios del organismo, era de solo siete u ocho meses. Un pronóstico que ahora se ha logrado extender hasta los tres años a partir de la irrupción de la inmunoterapia entre las alternativas terapéuticas, según lo aseguró en una entrevista con La Prensa el doctor Ignacio Gil-Bazo, director del departamento de Oncología y del Programa de Oncología Torácica de la Universidad de Navarra, en España.

"El objetivo es poder llegar a cronificar la enfermedad de manera que podamos decir que hay un porcentaje muy elevado de pacientes que a los diez años sigue vivo y hace una vida normal", señaló el también catedrático de la Facultad de Medicina de dicha universidad.

Según expresó, "la inmunoterapia en cáncer de pulmón ha logrado modificar en forma absoluta todos los parámetros que hasta ahora manejábamos al considerar el posible beneficio de un tratamiento en oncología. Ha fulminado todos los récords posibles en el manejo de los pacientes con cáncer de pulmón con metástasis, que son los que sin ir más lejos hasta 2005 tenían una supervivencia estimada -desde el momento del diagnóstico- de escasamente siete u ocho meses". 

"En estos momentos estamos por encima de los 35 meses de media. Hemos quintuplicado la esperanza de vida de los pacientes con cáncer de pulmón metastásico gracias a la inmunoterapia", enfatizó.

El especialista en oncología también subrayó que con la inmunoterapia no sólo se ha logrado extender la supervivencia de las personas con cáncer pulmonar metastásico sino que además se ha acompañado de una buena calidad de vida. "El paciente que vive más, lo hace mejor", remarcó Gil-Bazo.

"Aunque en cáncer de pulmón hay tres medicamentos de inmunoterapia que tienen su aprobación para la segunda línea de tratamiento, es decir cuando no se ha visto respuesta al tratamiento convencional antes, en la primera línea los mejores resultados los da el pembrolizumab", aseguró el experto, para luego añadir: "Tanto cuando este fármaco se da de forma única, en pacientes que tienen un biomarcador que permite establecer que responderán mejor (expresan PD-L1), como cuando se da en combinación con quimioterapia, ofrece los mejores resultados en términos de supervivencia libre de progresión de la enfermedad, supervivencia global, beneficio clínico, disminución de síntomas y calidad de vida".

- ¿Cuáles son las indicaciones aprobadas de pembrolizumab?

- Está indicado como primera opción terapéutica para enfermos con cáncer metastásico en la medida en que la expresión de PD-L1 sea del 50% o más de las células tumorales que tiene el paciente. En la biopsia se analiza si de cada 100 células del tumor, 50 o más tienen expresión de esa proteína. También está aprobada en la Argentina la combinación de pembrolizumab con quimioterapia, en primera línea, en pacientes que no tienen expresión alta de ese marcador -y por lo tanto no podrían ir a un tratamiento de inmunoterapia sola-.

- ¿Hay ciertos perfiles que no pueden recibir pembrolizumab pese a pertenecer al grupo de pacientes con cáncer metastásico con alta expresión de PD-L1?

- Hay tres grupos de pacientes que, de forma clásica, se han excluido de los ensayos clínicos que han dado aprobación a los fármacos, por lo que no tenemos forma de saber si a esos enfermos les va a servir el tratamiento y si no les va a dar una toxicidad mayor de la esperada. Por lo tanto, en esos pacientes no debería administrarse la inmunoterapia. Estos grupos son: los pacientes trasplantados de un órgano, porque si activamos mucho el sistema inmune podrían rechazar el órgano trasplantado ya que están inmunodeprimidos. Es decir, que se reduce su actividad inmune para no rechazar el órgano pero, cuando eso ocurre, tienen más probabilidades de tener tumores porque el sistema inmune está prácticamente bloqueado. Pero en esos pacientes con trasplante cardíaco, renal, pulmonar, hepático, no tenemos suficientes datos. No obstante, empezamos a tener algunas pequeñas series de pacientes y algunas experiencias en particular en nuestro centro, en las que vemos que parece seguro y adecuado.

La otra población excluida son los pacientes con enfermedades infecciosas víricas, como VIH o hepatitis, porque son pacientes en los que se sospecha que el virus podría reactivarse y además producir una mayor toxicidad relacionada con el tratamiento. Sin embargo, también tenemos pacientes con VIH con unas respuestas excelentes al tratamiento y que no han tenido ningún menoscabo en el manejo de su enfermedad infecciosa. O sea que están fuera de los ensayos clínicos, pero cuando empezamos a usar los fármacos en la vida real vemos que también es una población que probablemente se pueda ampliar en algún momento la indicación para ellos.

Por último, el tercer grupo son los pacientes que ya de base, previamente al diagnóstico del tumor tienen una enfermedad autoinmune, por ejemplo lupus, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, una artritis reumatoide, es decir, son pacientes cuyo sistema inmune reacciona contra el cuerpo de forma severa, generando enfermedad importante. Si nosotros lo activamos aún más con la inmunoterapia, el sistema inmune se puede volver loco y acabar generando una enfermedad más importante que el propio tumor. Sin embargo, no todos los pacientes con enfermedades autoinmunes tienen el mismo problema, no todos requieren medicación para esa enfermedad, y sabemos ahora que probablemente algunos de esos pacientes, evaluándolos caso a caso, sí se pueden beneficiar del tratamiento sin empeoramiento de su enfermedad autoinmune.

A LARGO PLAZO

- ¿De qué depende el hecho de que en los pacientes con cáncer metastásico la sobrevida con inmunoterapia se extienda a tres años y no más?

- Que hablemos de sobrevida a tres años es porque no tenemos datos de más años. Es que la inmunoterapia ha nacido ayer. No llevamos 20 años tratando pacientes con inmunoterapia, llevamos tres.

Ese es el problema, que no tenemos un seguimiento todavía muy prolongado. Lo que sí sabemos es que efectivamente a una proporción importante de pacientes en los estudios prolongados de supervivencia a tres y ya empieza a haber datos a cuatro años, que siguen vivos,lo que no habíamos visto nunca antes.

Pero dentro de dos años más, cuando volvamos a analizar los datos, veremos qué porcentaje tenemos. La sospecha es que llega un momento en que se alcanza un plato y ya la curva de supervivencia no va cayendo más. Es decir, los que ya se han beneficiado durante los primeros años lo más probable es que se sigan beneficiando. Es decir que la sensación que da es que probablemente hay en torno a cáncer de pulmón en concreto un 20 a 30% de enfermos que van a estar con su enfermedad cronificada a largo plazo y esto puede ser muchos años, pero hay que seguir haciendo el camino y mirando de vez en cuando hacia atrás para ver cuántos nos siguen acompañando.

El problema es que no todos los pacientes se benefician de forma tan extraordinaria. Con la quimioterapia, que era lo que teníamos hasta ahora, a cinco años era 0% los que estaban vivos, a cuatro años era 0%, a tres años era 5% y ahora tenemos un porcentaje muy por encima de eso. Esto quiere decir que los que responden bien, lo hacen muy bien y a largo plazo, pero todavía hay enfermos que no se benefician.

- ¿Que porcentaje de respuesta hay al pembrolizumab?

- Ahora en primera línea tenemos porcentajes de respuesta que están en torno al 60% cuando combinamos la quimioterapia con la inmunoterapia, cosa que nunca jamás habíamos visto. El 50% de los pacientes están vivos a 30 y pico de meses. Probablemente a cinco años seguiremos teniendo un veinti tanto por ciento y a 10 años tengamos un 20%, es decir que la quinta parte de los pacientes todavía sigan vivos y eso es extraordinario.

RESPUESTA

- ¿Qué factores inciden en el grado de respuesta a la inmunoterapia además de la expresión de PD-L1?
- Los criterios que han demostrado mayor eficacia son la proteína PD-L1, que cuando está más alta es mayor el beneficio y, en segundo lugar, la carga mutacional tumoral -TMB, por las siglas en inglés-, que hace referencia a cuántas alteraciones en los genes del tumor tiene ese tumor en concreto: cuantas más alteraciones, cuanto más dañado tenga el ADN el tumor con respecto al ADN de una célula normal, más probabilidad de que el sistema inmune lo reconozca como una célula mala y lo ataque, por lo tanto que responda más al tratamiento.

Luego hay otros, pero que están menos validados, como algunas citoquinas que están más altas o más bajas y puede ser que favorezcan o no el tratamiento de inmunoterapia. Hay algunos otros aspectos como que los tumores estén infiltrados por células linfocíticas (los linfocitos de la sangre que son los que ejercen la respuesta autoinmune).

- ¿Factores como edad y sexo influyen en la respuesta al tratamiento?

- No. Sí sabemos que los pacientes menos fumadores o que nunca fumaron tienen menos probabilidad de responder a la inmunoterapia. Esto probablemente es por dos razones: la primera es porque esos pacientes con cáncer de pulmón habitualmente tienen en concreto un gen alterado que es el que ha sido causante de la enfermedad, por ejemplo mutaciones de EFGR o de ALK. Estos pacientes van muy bien con terapias dirigidas en pastillas frente a la alteración de esos genes. Por otro lado, porque los pacientes menos fumadores tienen menos daño en el ADN, y cuanto más dañado está el ADN, la célula se diferencia más de una célula sana, y el sistema inmune identifica más fácil una célula dañada que una célula que aparentemente está sana aunque sea tumoral.

- ¿Sobre qué líneas de investigación se está trabajando ahora?

- Hay varias estrategias que están ahora en marcha. La primera es combinar más de un fármaco que actúa sobre el sistema inmune frente al tumor. Es decir, combinar dos medicamentos distintos de inmunoterapia. Es lo que de momento no tenemos resultados firmes ni hay ninguna aprobación.
Luego, la inmunoterapia como tal, que está siendo evaluada en una siguiente revolución que sería el tratamiento con terapia celular adoptiva. Esto significa ya no con fármacos sino que potenciamos la propia actividad del sistema inmune con las células del sistema inmune del individuo, extraidas del cuerpo con un sistema que se llama aféresis. Se potencian en un laboratorio, adiestrándolas adecuadamente para que combatan de forma mucho más eficiente el tumor y se vuelven a reinfundir en el paciente para que sean mucho más activas.